И на горло давят и на хоботок

И на горло давят и на хоботок
Но Нобелевскую премию за это не дают
Эволюция придумала настолько разнообразные способы оповещения о своем присутствии и методы пропитания для всех живых тварей, так интересно зашифровала их, что ученые и по сию пору разбираются с ними, и эту работу, видимо, завершат еще не скоро.
Деятели науки, например, занялись выяснением эволюционной истории сиринкса – уникального присущего лишь птицам органа, благодаря которому птицы – в отличие от человека и зверей – издают звуки – в попытке определить, получили ли его разные виды птиц независимо друг от друга, либо он перешел к ним от некоего общего предка.
I na gorlo davyat i na hobotok2Звери и сам человек издают звуки через голосовые складки в гортани (гортань у зверей и человека располагается вверху сразу же под глоткой), тогда как птицы – через сиринкс, который располагается «в основании трахеи («там, где она расходится на две ветви, идущие в легкие») и являет собой «систему хрящей и соединительнотканных мембран». Когда на мембраны воздействуют «специальные мышцы», «изменяя натяжение мембран и диаметр трубок», тогда, собственно, и рождается-появляется птичье пение.
Эволюционное приобретение птицами как раз вот этого самого сиринкса и попытались прояснить исследователи. Для этого они произвели сравнительный анализ сиринкса и гортани у современных рептилий и птиц, поскольку птицы являются, как считается, прямыми потомками динозавров и близкими родственниками сегодняшних рептилий.

дополнительные материалы
Эволюция подчас выходит из-под ног

I na gorlo davyat i na hobotok3Установили массу интересного. К примеру, оказалось, что у древних предков птиц – до того еще, как они стали птицами - сильно разросся тот хрящ трахеи, что располагается над легкими. Об этом повествует в своем пересказе опубликованных в PNAS результатов исследований штатовских специалистов Техасского университета и других американских научных центров «Наука и жизнь». «Вероятно, птичьим предкам понадобилось поддержать разветвление трахеи на два бронха, так что в ходе естественного отбора преимущество было у тех, у кого хрящ был побольше (возможно, у них поэтому лучше работали бронхи и легкие). Но потом вокруг хряща наросли мышцы, и оказалось, что образовавшуюся структуру можно использовать для вокала. За последующие миллионы лет сиринкс отобрал голосовые функции у гортани, и в ходе эволюции преимущество теперь было у тех пернатых, чье «певческое горло» позволяло исполнять наиболее обширный репертуар звуков,- разъясняется в пересказе.
Однако главное в том, что исследователи подтвердили уникальность сиринкса, назвав его за это даже «редкой разновидностью эволюционной инновации». Дело в том, что сиринксу – как структуре - не предшествовала никакая старая (как, к примеру, пальцы у земных животных появились из преобразования плавников рыб), и «он возник не на месте гортани, а ниже», посему сиринкс по факту является именно что «эволюционной инновацией», которая и позволяет птицам петь.
I na gorlo davyat i na hobotok1I na gorlo davyat i na hobotokНу, а вот так называемые орхидные пчелы из группы Euglossini получили в ходе эволюции для пития нектара из цветков самый длинный хоботок среди всех на свете перепончатокрылых. Они задолго до появления человека в чреде пчелиных поколений написали свой рецепт приготовления «духов» на основе цветочных ароматов и научились преодолевать «рекордно длинные дистанции в поисках цветов с излюбленным запахом». Об этом повествуют «Элементы».
Но за это никто не выписывает им Нобелевских премий.
Они, разумеется, достались не им.

КОМУ ДОСТАЛАСЬ НОБЕЛЕВСКАЯ ПРЕМИЯ ПО ХИМИИ 2018 ГОДА

«Нобелевскую премию по химии в 2018 году разделили между собой трое ученых: половина премии досталась американской исследовательнице Фрэнсис Арнольд «за направленную эволюцию ферментов», вторую половину поровну поделили американец Джордж Смит и Грег Уинтер из Великобритании — «за фаговый дисплей пептидов и антител». Исследования, которые удостоились премии, имеют ярко выраженный прикладной характер, а объединяет их то, что все авторы связаны с разработкой методов для получения полезных для человека белков и пептидов, основанных на имитации естественного «метода» биологической эволюции, а именно — на сочетании случайной изменчивости и неслучайного отбора. Все лауреаты имеют за плечами долгий путь исследовательской работы и множество престижных наград и премий.
I na gorlo davyat i na hobotok4Белки (также называемые полипептидами) — это наиважнейший класс биополимеров. Каждый полипептид представляет собой цепочку из соединенных одна за другой аминокислот, количество которых может быть очень разным, от нескольких штук до нескольких сотен, а иногда их может быть даже больше тысячи. Короткие цепочки (менее сотни аминокислот) обычно называют не белками, а пептидами: разница здесь скорее количественная, чем качественная. В природе белки строятся в основном из двадцати разновидностей аминокислот. Полипептидные цепочки далее сворачиваются определенным образом, приобретая разнообразные пространственные конфигурации, превращаясь во что-то вроде деталек конструктора LEGO.


Важность белков для живой природы невозможно переоценить. Во-первых, белки — это строительные блоки, из которых выстроены и сами живые клетки, и остов межклеточного вещества, к которому клетки прикрепляются. Можно наглядно убедиться, что если взять, к примеру, сердце и удалить из него все клетки (эта процедура называется децеллюляризацией), то белковый остов, который при этом останется, полностью сохранит форму полноценного органа.
Во-вторых, значительная часть белков — ферменты, то есть они являются биологическими катализаторами, которые имеют ряд важных отличительных свойств и преимуществ по сравнению с обычными химическими катализаторами небелковой природы. А именно — необычайно высокую эффективность, специфичность к конкретному типу субстрата и регулируемость: фермент под воздействием определенных внешних факторов или посредством взаимодействия с ним другого белка может переходить из активной формы в неактивную, и наоборот.
В-третьих, некоторые белки — антитела — служат в качестве нанооружия против вражеских агентов (бактерий, вирусов или токсинов), попадающих в организм из внешней среды, выполняя, таким образом, защитную функцию. Это обеспечивается благодаря способности антител прочно связываться с самыми разными молекулами-антигенами.
А еще есть белки-рецепторы, позволяющие живым клеткам воспринимать сигналы (химические или физические) из внешней среды, а также белки-регуляторы, которые управляют реакциями клеток на полученные сигналы, в частности, осуществляя активацию или инактивацию определенных ферментов.
Нет ничего удивительного в том, что люди видят перспективы в приручении этих замечательных молекул для решения широкого круга задач, выходящих за рамки сугубо естественных процессов. Мы хотели бы создавать новые виды катализаторов, не изобретенных самой природой, а также белки и пептиды, которые бы эффективно связывали любой вид молекул, который нас интересует.
Чтобы получать новые белки с заданными свойствами, их, по идее, нужно сначала изобрести. Свойства белков зависят от пространственной конформации белковой молекулы, а также от распределения в молекуле электрических зарядов. Эти характеристики, в свою очередь, определяются свойствами аминокислот, из которых построен белок. Причем важно не только, какие аминокислоты и в каком количестве входят в цепочку, но и в каком порядке они расположены. Теоретически, зная свойства аминокислот и строение полипептидной цепочки, можно было бы предсказывать конфигурацию и химические свойства конечного белка. А раз так, то почему бы не изобретать белки под свои цели точно так же, как инженеры изобретают всевозможные технические устройства — от шариковых ручек до компьютеров? Увы, не все так просто. Дело в том, что зачастую для одной и той же цепочки аминокислот существует несколько возможных устойчивых конфигураций, а кроме того, в момент взаимодействия с другими молекулами в реакционной смеси конфигурация может меняться из-за перераспределения зарядов в молекуле. Все это крайне затрудняет возможности «рационального дизайна» новых необходимых белков и пептидов.
I na gorlo davyat i na hobotok6Выход из этого затруднения есть, и он изобретен миллиарды лет назад самой природой — это метод проб и ошибок: генерирование случайного разнообразия с последующим отбором продуктов, обладающих нужными свойствами. Это и есть, по сути, «метод» природной эволюции белков, и именно за приручение принципа дарвиновской эволюции в целях лабораторной белковой инженерии и была вручена в этом году нобелевская премия по химии.
Премия разделена на две части неспроста — подходы, которые использовала Фрэнсис Арнольд (Frances H. Arnold) для «направленной эволюции ферментов» существенно отличаются от подхода «фагового дисплея», разработанного Джорджем Смитом (George P. Smith) и адаптированного Грегом Уинтером (Sir Gregory P. Winter) для получения специфичных пептидов и антител. Поэтому мы тоже рассмотрим эти две части по отдельности.
Фрэнсис Арнольд получила свой первый «неестественный» (non-natural) фермент в 1993 году. Тогда был получен новый вариант фермента субтилизина Е, который катализирует расщепление и образование пептидных связей (соединений между аминокислотами в пептидных цепочках), причем, благодаря методу направленной эволюции и внесению в исходно взятый природный белок 10 аминокислотных замен, удалось заставить фермент работать в органическом растворителе (60% диметилформамиде) и повысить термостабильность на 18 градусов. По техническим причинам достаточно часто возникает необходимость проводить некоторые реакции химического синтеза в органических растворителях при повышенных температурах, так что этот результат имеет большое значение для практической химии.
Работа прошла через следующие этапы: сначала был найден подходящий природный ген. Выбор гена, с которого следует начать, — вопрос не всегда простой. По словам самой Фрэнсис Арнольд, иногда это вопрос интуиции. Но общий принцип состоит в том, чтобы, по возможности, постараться найти белок, который проявляет способность катализировать нужную реакцию хотя бы в очень слабой степени. Выбранный ген встроили в плазмиду (кольцевую молекулу ДНК), чтобы его можно было размножать в бактериях — кишечных палочках — это достаточно стандартная процедура в генной инженерии (см. подробный рассказ об этом). Далее, при помощи полимеразной цепной реакции (ПЦР) в этот ген ввели четыре заранее спроектированных замены. На этом этапе ученые руководствовались расчетами, основанными на компьютерном моделировании. Эти замены должны были изменить в желаемом направлении форму активного центра фермента и обеспечить более эффективную его работу в требуемых условиях. Нужные замены ввели при помощи праймеров, содержащих замещенные нуклеотиды. Дальше дело за бактериями — в процессе роста и деления они размножают плазмиду и одновременно синтезируют белок, закодированный в этой плазмиде. После этого белок выделяют и тестируют на уровень ферментативной активности.
Активность оставалась все еще слишком низкой. Чтобы улучшить результат, на следующем этапе ген провели через три раунда «мутагенной ПЦР». В такой ПЦР мутации вводятся случайным образом благодаря специально подобранным условиям — таким, в которых фермент ДНК-полимераза совершает «ошибки» чаще обычного. После каждого раунда вводили гены в бактерий, выделяли фермент и проводили скрининг (массовую проверку) с целью поиска самого эффективно работающего варианта. В итоге в белке появилось еще шесть дополнительных замен, и, вуаля! — получен необходимый высоко эффективный фермент.
В дальнейшем Фрэнсис Арнольд, а также другие исследователи, взявшие на вооружение предложенный ею метод, получили еще множество полезных ферментов с необычными свойствами. Методика совершенствовалась: к методам генерирования случайных мутаций добавились методы, предусматривающие также случайный обмен участками между мутантными последовательностями. Либо, в качестве альтернативы, используется обмен участками между природными генами, составляющими большое генное семейство — за время эволюционной истории они уже естественным образом накопили множество мутаций, а комбинаторный подход может помочь на этой базе получить ферменты с новыми свойствами.
Так, очень плодотворными оказались работы по получению катализаторов для необычных химических реакций с семейством генов цитохрома P450.
Таким образом, практический выход работы Фрэнсис Арнольд состоит в том, что посредством предложенного ею метода удается получать катализаторы для реакций, использующихся в фармацевтике и для синтеза искусственных материалов, которые либо не встречаются в природе (например, образование связи между атомом углерода и атомом кремния), либо должны осуществляться в аномальных условиях (в присутствии органических растворителей или химикатов, при высоких или низких температурах и т. д.). Но, кроме того, есть и фундаментальное значение: чем больше получают в лабораториях разных белков, химические и физические свойства которых впоследствии изучаются и сопоставляются, улучшая понимание физики биополимеров, тем выше становится предсказательная сила виртуальных моделей, предназначенных для целенаправленного дизайна нужных белков или для предсказания свойств пока неизученных природных белков.
Теперь поговорим о методе фагового дисплея. В первоначальной версии метод был разработан Джорджем Смитом в 1985 году. Метод основан на использовании бактериофага M13, который размножается в бактериях — кишечных палочках (E. coli). Фаг M13 хорош тем, что его капсид достаточно велик, чтобы вместить геном фага вместе со вставками, даже большими. Суть метода фагового дисплея состоит в том, что в геном бактериофага встраивается фрагмент, кодирующий какой-то интересующий нас пептид, либо целый белок, либо серия разнообразных фрагментов. В самом простом варианте это может быть набор совершенно случайных последовательностей. Встраивание производится в рамку считывания одного из генов, которые кодируют белки капсида (всего у M13 таких белков пять). В результате такого встраивания фрагмента на поверхности фаговых частиц оказываются выставлены (в связке с собственными белками фага) закодированные в данном фрагменте пептиды. Фаги размножаются в бактериях — и по мере размножения естественным образом с некоторой частотой приобретают мутации. В итоге, после извлечения фаговых частиц из зараженных бактерий (миллиарды частиц за один раунд), получаем набор разнообразных версий исходно встроенного фрагмента и кодируемого этим фрагментом пептида. Все эти версии будут представлены на поверхности фагов — это и есть «фаговый дисплей». Так мы получаем первичную библиотеку фаговых частиц.
Фаговые частицы далее можно отобрать по способности связываться с нужными молекулами, а затем те частицы, которые прошли отбор, потому что связываются лучше других, можно снова использовать для заражения бактерий. Отбор проводится при помощи целлюлозных фильтров или магнитных бус, на которых закреплены нужные молекулы (получить представление о том, как происходит сбор нужных молекул на магнитные бусы можно, посмотрев небольшое видео). «Правильные» фаги останутся на носителе, а «неправильные» будут безжалостно смыты. Практика применения фагового дисплея показывает, что достаточно лишь пяти раундов, чтобы получить пептиды с очень высокой эффективностью связывания. Затем образцы ДНК, выделенной из фага, секвенируют, а на основе полученной селектированной последовательности исследователь может составлять генетические конструкции, которые дадут возможность получать необходимые белки в требуемых количествах в любом подходящем объекте — к примеру, в тех же кишечных палочках или дрожжах. Этот метод Грег Уинтер, другой лауреат премии, адаптировал для получения антител к определенным антигенам.
Существенным плюсом метода Уинтера является в первую очередь уход от необходимости использования иммунизированных животных для получения антител и гибридом (гибридов лимфоцитов и раковых клеток) для их массовой наработки. Фаговый дисплей — более быстрая, дешевая и гуманная методика. Кроме того, этот метод позволяет получать чисто человеческие антитела, что важно, если антитела используются в качестве лекарства — ведь антитела от животных, введенные в организм человека, сами по себе вызвали бы у человека сильный иммунный ответ.
Если требуется получить не только эффективное, но и специфичное связывание, то не составит труда включить в общую схему этап отбора против неселективно взаимодействующих частиц. В настоящее время фаговый дисплей используется отнюдь не только в небольших лабораториях, но и в массовом производстве лекарств и реактивов на основе антител (а информация о пептидах, связывающих разные антигены, собирается в общедоступную базу данных BDB). Вот лишь некоторые сферы их применения: обнаружение антигенов в исследуемых образцах (в частности, в целях диагностики), приготовление вакцин, противоопухолевые антитела, антитела для подавления аутоиммунных реакций, антитоксины, направленная доставка лекарств к больным тканям (включая раковые опухоли). В последнее десятилетие эту технологию научились применять и для более эффективной эволюции и отбора белков с ферментативной активностью.
В заключение следует сказать, что мы находимся отнюдь не в конце пути, а лишь в его начале (как обычно). Необходимость применения метода случайного поиска говорит нам о том, как мало мы еще знаем и насколько слабы наши предсказательные возможности. Но по мере того, как накапливаются знания, приобретенные методом проб и ошибок, мы все же двигаемся в сторону повышения разрешения картинки, по которой мы судим об окружающем мире,- разъясняют «Элементы» за что была дана Нобелевская премия по химии 2018 года.

КОМУ ДОСТАЛАСЬ НОБЕЛЕВСКАЯ ПРЕМИЯ ПО ФИЗИОЛОГИИ И МЕДИЦИНЕ 2018 ГОДА

«В 2018 году лауреатами Нобелевской премии по физиологии и медицине стали двое ученых с разных концов света — Джеймс Эллисон из США и Тасуку Хондзё из Японии, — независимо открывшие и изучавшие один и тот же феномен. Они обнаружили два разных чекпоинта — механизма, с помощью которых организм подавляет активность Т-лимфоцитов, иммунных клеток-убийц. Если заблокировать эти механизмы, то Т-лимфоциты «выходят на свободу» и отправляются на битву с раковыми клетками. Это называют иммунотерапией рака, и она уже несколько лет применяется в клиниках.
I na gorlo davyat i na hobotok5Нобелевский комитет любит иммунологов: по меньшей мере каждая десятая премия по физиологии и медицине вручается за теоретические иммунологические работы. В этом же году речь зашла о практических достижениях. Нобелевские лауреаты 2018 года отмечены не столько за теоретические открытия, сколько за последствия этих открытий, которые уже шесть лет помогают онкобольным в борьбе с опухолями.
Общий принцип взаимодействия иммунной системы с опухолями выглядит следующим образом. В результате мутаций в клетках опухоли образуются белки, отличающиеся от «нормальных», к которым организм привык. Поэтому Т-клетки реагируют на них как на чужеродные объекты. В этом им помогают дендритные клетки — клетки-шпионы, которые ползают по тканям организма (за их открытие, кстати, присудили Нобелевскую премию в 2011 году). Они поглощают все проплывающие мимо белки, расщепляют их и выставляют получившиеся кусочки на свою поверхность в составе белкового комплекса MHC II (главный комплекс гистосовместимости). С таким багажом дендритные клетки отправляются в ближайший лимфатический узел, где показывают (презентируют) эти кусочки пойманных белков Т-лимфоцитам. Если Т-киллер (цитотоксический лимфоцит, или лимфоцит-убийца) узнает эти белки-антигены своим рецептором, то он активируется — начинает размножаться, образуя клоны. Дальше клетки клона разбегаются по организму в поисках клеток-мишеней. На поверхности каждой клетки организма есть белковые комплексы MHC I, в которых висят кусочки внутриклеточных белков. Т-киллер ищет молекулу MHC I с антигеном-мишенью, который он может распознать своим рецептором. И как только распознавание произошло, Т-киллер убивает клетку-мишень, проделывая дырки в ее мембране и запуская в ней апоптоз (программу гибели).


Но этот механизм не всегда работает эффективно. Опухоль — это гетерогенная система клеток, которые используют самые разные способы ускользнуть от иммунной системы. Некоторые опухолевые клетки скрывают белки MHC со своей поверхности, другие уничтожают дефектные белки, третьи выделяют вещества, подавляющие работу иммунитета. И чем «злее» опухоль, тем меньше шансов у иммунной системы с ней справиться.
Классические методы борьбы с опухолью предполагают разные способы убийства ее клеток. Но как отличить опухолевые клетки от здоровых? Обычно используют критерии «активное деление» (раковые клетки делятся гораздо интенсивнее большинства здоровых клеток организма, и на это нацелена лучевая терапия, повреждающая ДНК и препятствующая делению) или «устойчивость к апоптозу» (с этим помогает бороться химиотерапия). При таком лечении страдают многие здоровые клетки, например стволовые, и не затрагиваются малоактивные раковые клетки, например спящие. Поэтому сейчас часто делают ставку на иммунотерапию, то есть активацию собственного иммунитета больного, так как иммунная система лучше, чем внешние лекарства, отличает опухолевую клетку от здоровой. Активировать иммунную систему можно самыми разными способами. Например, можно забрать кусочек опухоли, выработать антитела к ее белкам и ввести их в организм, чтобы иммунная система лучше «видела» опухоль. Или же забрать иммунные клетки и «натаскать» их на распознавание специфических белков. Но Нобелевскую премию в этом году вручают за совсем другой механизм — за снятие блокировки с Т-киллерных клеток.
I na gorlo davyat i na hobotok7Когда эта история только начиналась, никто не думал об иммунотерапии. Ученые пытались разгадать принцип взаимодействия Т-клеток с дендритными клетками. При ближайшем рассмотрении оказывается, что в их «общении» участвуют не только MHC II c белком-антигеном и рецептор Т-клетки. Рядом с ними на поверхности клеток расположены и другие молекулы, которые тоже участвуют во взаимодействии. Вся эта конструкция — множество белков на мембранах, которые соединяются друг с другом при встрече двух клеток, — называется иммунным синапсом (см. Immunological synapse). В состав этого синапса входят, например, костимулирующие молекулы (см. Co-stimulation) — те самые, которые посылают сигнал Т-киллерам активироваться и отправляться на поиски врага. Их обнаружили первыми: это рецептор CD28 на поверхности Т-клетки и его лиганд В7 (CD80) на поверхности дендритной-клетки.
Джеймс Эллисон и Тасуку Хондзё независимо обнаружили еще две возможные составляющие иммунного синапса — две ингибирующие молекулы. Эллисон занимался открытой в 1987 году молекулой CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen-4, см.: J.-F. Brunet et al., 1987. A new member of the immunoglobulin superfamily — CTLA-4). Изначально считалось, что это еще один костимулятор, потому что она появлялась только на активированных Т-клетках. Заслуга Эллисона в том, что он предположил, что всё наоборот: CTLA-4 появляется на активированных клетках специально, чтобы их можно было остановить! (M. F. Krummel, J. P. Allison, 1995. CD28 and CTLA-4 have opposing effects on the response of T cells to stimulation). Дальше оказалось, что CTLA-4 похожа по структуре на CD28 и тоже может связываться с B7 на поверхности дендритных клеток, причем даже сильнее, чем CD28. То есть на каждой активированной Т-клетке есть ингибирующая молекула, которая конкурирует с активирующей молекулой за прием сигнала. А поскольку в состав иммунного синапса входит множество молекул, то результат определяется соотношением сигналов — тем, сколько молекул CD28 и CTLA-4 смогли связаться с B7. В зависимости от этого Т-клетка либо продолжает работу, либо замирает и не может никого атаковать.
Тасуку Хондзё обнаружил на поверхности Т-клеток другую молекулу — PD-1 (ее название — сокращение от programmed death), которая связывается с лигандом PD-L1 на поверхности дендритных клеток (Y. Ishida et al., 1992. Induced expression of PD‐1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death). Оказалось, что мыши, нокаутные по гену PD-1 (лишенные соответствующего белка), заболевают чем-то похожим на системную красную волчанку. Это аутоиммунное заболевание, то есть состояние, когда иммунные клетки атакуют нормальные молекулы организма. Поэтому Хондзё заключил, что PD-1 тоже работает как блокатор, сдерживая аутоиммунную агрессию. Это еще одно проявление важного биологического принципа: каждый раз, когда запускается какой-либо физиологический процесс, параллельно запускается противоположный ему (например, свертывающая и противосвертывающая системы крови), чтобы избежать «перевыполнения плана», которое может оказаться губительным для организма.
Обе блокирующие молекулы — CTLA-4 и PD-1 — и соответствующие им сигнальные пути назвали иммунными чекпоинтами (от англ. checkpoint — контрольная точка, см. Immune checkpoint). По всей видимости, это аналогия с чекпоинтами клеточного цикла (см. Cell cycle checkpoint) — моментами, в которые клетка «принимает решение», может ли она продолжать делиться дальше или какие-то ее компоненты существенно повреждены.

Но на этом история не закончилась. Оба ученых решили найти применение новооткрытым молекулам. Их идея состояла в том, что можно активировать иммунные клетки, если заблокировать блокаторы. Правда, побочным эффектом неизбежно будут аутоиммунные реакции (как и происходит сейчас у пациентов, которых лечат ингибиторами чекпоинтов), зато это поможет победить опухоль. Блокировать блокаторы ученые предложили с помощью антител: связываясь с CTLA-4 и PD-1, они механически их закрывают и мешают взаимодействовать с B7 и PD-L1, при этом Т-клетка не получает ингибирующих сигналов.
Прошло не меньше 15 лет между открытиями чекпоинтов и одобрением лекарств на основе их ингибиторов. На данный момент применяют уже шесть таких препаратов: один блокатор CTLA-4 и пять блокаторов PD-1. Почему блокаторы PD-1 оказались удачнее? Дело в том, что клетки многих опухолей тоже несут на своей поверхности PD-L1, чтобы блокировать активность Т-клеток. Таким образом, CTLA-4 активирует Т-киллеры в целом, а PD-L1 более специфично действуют на опухоль. И осложнений в случае блокаторов PD-1 возникает несколько меньше.
Современные методы иммунотерапии пока, увы, не являются панацеей. Во-первых, ингибиторы чекпоинтов всё равно не обеспечивают стопроцентной выживаемости пациентов. Во-вторых, они действуют не на все опухоли. В-третьих, их эффективность зависит от генотипа пациента: чем более разнообразны его молекулы MHC, тем выше шанс на успех. Тем не менее получилась красивая история о том, как теоретическое открытие сначала меняет наши представления о взаимодействии иммунных клеток, а затем рождает лекарства, которые можно применять в клинике.
А нобелевским лауреатам есть над чем работать дальше. Точные механизмы работы ингибиторов чекпоинтов всё еще не известны до конца. Например, в случае CTLA-4 так и непонятно, с какими именно клетками взаимодействует лекарство-блокатор: с самими Т-киллерами, или с дендритными-клетками, или вообще с Т-регуляторными клетками — популяцией Т-лимфоцитов, отвечающей за подавление иммунного ответа. Поэтому эта история, на самом деле, еще далека от завершения,- разъясняют «Элементы» за что была дана Нобелевская премия по физиологии и медицине 2018 года.
Такова на данный момент эволюция Нобелевских премий по химии, физиологии и медицине.
За ней не очень-то и разглядишь эволюцию орхидной пчелы и уникальное эволюционное развитие сиринкса у птиц.
Однако и они – были и есть.